Nieuw venster op cellen

fotocredits: Shutterstock

Onlangs publiceerden Laborde, Lemay, Verhoeven en Widdershoven samen in Nature Nanotechnology de eerste veelbelovende meetresultaten van een nieuwe chip, die met hoge frequenties kleine elektrische signalen kan meten in vloeistoffen. De onderzoekers toonden onder andere aan dat je met deze chip kunt zien hoe bepaalde agressieve borsttumorcellen zich verplaatsten, wat een belangrijk kenmerk is voor de mate waarin ze uit kunnen zaaien. Dit biedt mogelijkheden om het effect van nieuwe medicijnen te testen.

Chip meet kleine elektrische signalen van cellen

‘Bij NXP hadden we tot eind 2011 een eigen biosensorgroep. Binnen die groep hadden we een chip ontwikkeld die kleine elektrische signalen kan meten afkomstig van cellen in vloeistoffen. Die signalen zijn een maat voor de activiteit en aard van de cellen. In eerste instantie was dit vooral een onderzoekschip: we wilden kijken wat we hiermee konden. Daarvoor hebben we toen samenwerking gezocht met universitaire groepen via NanoNextNL,’ vertelt Frans Widdershoven van halfgeleiderproducent NXP.

Standaardtechnologie als basis

De chip bestaat uit 256 rijen en 256 kolommen van nanoelektrodes op een standaard CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) chip. CMOS-technologie is veelgebruikt, onder andere in smartphones, tablets, en computers, die er hun rekenkracht en communicatiemogelijkheden aan ontlenen. Het is een beproefde technologie, die heel weinig stroom verbruikt.

Kankercellen volgen

Lemay, Laborde en Verhoeven onderzochten verschillende mogelijkheden van de chip. Zo blijkt de chip geschikt te zijn om de beweging van micrometergrote deeltjes en levende cellen te detecteren. Je kunt volgen hoe een deeltje beweegt, of het aan het groeien is, of dat het zich ergens aan bindt. In een eerste verkennende studie wisten onderzoekers van de Wageningen Universiteit bijvoorbeeld in real time te volgen hoe kankercellen in een groeimedium zich hechten aan de chip. ‘We hebben een aantal verschillende soorten tumorcellen bekeken, en we konden heel duidelijk onderscheiden welke cellen het meest beweeglijk waren. En die beweeglijkheid is een maat voor hoe agressief zo’n tumor is, en hoe makkelijk hij uitzaait,’ vertelt Verhoeven.

Geneesmiddelonderzoek

Dat heeft consequenties voor geneesmiddelonderzoek. Je kunt heel makkelijk verschillende medicijnen toevoegen aan zo’n tumorcel, en dan met de chip real time volgen wat het resultaat ervan is. ‘Tumorcellen verschillen op een aantal gebieden van normale cellen. Een van de afwijkingen zit in de energiehuishouding,’ legt Verhoeven uit. ‘We gaan steeds meer toe naar behandelingen die specifiek die energiehuishouding aanpakken. Ik verwacht dat we deze chip heel goed kunnen gebruiken om het gevolg van die behandelingen op zo’n tumorcel te kunnen zien.’

Groeiende borsttumoren

Een van de grote voordelen van de chip ten opzichte van andere detectiesystemen, is dat hij in zoute omgevingen kan meten. In andere meetsystemen verstoort het zout, dat bijvoorbeeld in lichaamsvocht zit, de metingen. Met deze chip kun je daarom cellen in hun natuurlijke omgeving bestuderen. ‘Zo hebben we borsttumorcellen bekeken in een groeimedium,’ vertelt Widdershoven. Je kunt die cellen dan letterlijk zien groeien.’
Het feit dat je de cellen voor deze techniek geen voorbehandeling hoeft te geven, is een groot voordeel, zegt Verhoeven. ‘Voor de meeste beeldvormende technieken moet je bijvoorbeeld fluorescente stoffen toevoeren, of de cellen op een andere manier manipuleren. Dat betekent dat je verstoringen in de cel zelf gaat aanbrengen. En dan is het maar de vraag in hoeverre het gedrag dat je ziet ook overeen komt met het natuurlijke gedrag van zo’n biologisch systeem.’

Goedkoop en veel tegelijk

Aan de nieuwe technologie zitten veel voordelen, vertelt Widdershoven. ‘CMOS-technologie is goedkoop, en je kunt er grote hoeveelheden data mee verwerken. Je hebt geen lenzen of lichtbronnen nodig, wat betekent dat je jezelf een dure microscoop kunt besparen. Daarnaast is de technologie gemakkelijk op te schalen.’ Dat is voor celbiologen als Verhoeven een zeer welkome verbetering. ‘Op dit moment kunnen we alleen individuele cellen bekijken als we iets over celmembranen willen weten. Met deze chip zie je er honderden of duizenden tegelijk.’

Grenzen opzoeken

Ondertussen zoeken Lemay en Laborde verder naar de grenzen van de technologie. ‘In samenwerking met de Wageningen Universiteit kijken we bijvoorbeeld wat we op basis van metingen met de chip kunnen zeggen over celdynamica,’ vertelt Laborde. ‘Ook gaan we uitzoeken hoe gevoelig de sensor is.’ ‘We willen onder andere onderzoeken wat de limieten van de meettechniek zijn. Wat zijn de kleinste objecten die we nog kunnen zien?’ vult Lemay aan. ‘Elektrodes worden steeds kleiner. Hoe kleiner de elektrodes, hoe dichter je ze naast elkaar kunt zetten, en hoe kleiner de deeltjes die je kunt zien,’ zegt Widdershoven. ‘Het moet met deze technologie vrij eenvoudig mogelijk zijn om kleinere objecten te zien dan wat je met een lichtmicroscoop ooit zichtbaar kunt maken,’ vult Verhoeven aan.
‘En met hogere meetfrequenties kunnen we beter in vloeistoffen met een hoge zoutconcentratie, of door celwanden van cellen kijken. Op dit moment wordt de hoogste frequentie nog beperkt door de tijd die een rij transistoren op de chip nodig heeft om gelijktijdig te schakelen. Maar die snelheid gaat omhoog in nieuwere CMOS-generaties. Het is niet ondenkbaar dat je uiteindelijk in de gigaHertzen terecht zou kunnen komen. Dat opent nieuwe mogelijkheden om levende cellen en kleinere deeltjes zoals virussen uitgebreid van binnen en van buiten te bestuderen,’ zegt Lemay.

Een cel zien communiceren

‘Voor de biologie zijn dit spannende tijden,’ zegt Verhoeven. ‘We hebben wat tijd moeten investeren om te ontdekken hoe je de elektrische signalen precies moet interpreteren om ze te kunnen vertalen naar celgedrag. Maar nu we daar grip op krijgen, zie ik heel veel mogelijke toepassingen. Volgens mij moet het met deze technologie bijvoorbeeld mogelijk zijn om live te kunnen volgen hoe de ionenkanalen in een zenuwcel zich openen en sluiten. Dan zie je direct hoe zo’n cel met zijn omgeving communiceert. Dat zou echt spectaculair zijn.’